tiara ce es

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT ANTIBIOTIKA Antibiotik adalah senyawa kimia khas yang dihasilkan oleh organisme hidup,termasu turunan senyawa dan struktur analognya yang dibuat secara sintetik, dan dalam kadar rendah mampu menghambat proses penting dalam kehidupan satu spesies atau lebih mikroorganisme pada. Pada awalnya antibiotika diisolasi dari mikroorganisme, tetapi beberapa antibiotika telah didapatkan dari tanaman tinggi atau binatang. Antibiotika berasal dari sumber-sumber berikut, yaitu Actinonycetales (58,2%),jamur(18,1%),tanaman tinggi(12,1%) Eubacteriales terutama Bacilli (7,7%), binatang (1,85), Pseudomonales (1,2%) dan ganggang atau lumut (0,9%). Antibiotika dapat dikelompokkan berdasarkan spektrum aktifitas, tempat kerja dan struktur kimianya Penggolongan antibiotka berdasarkan spektrum aktifitasnya: 1. Antibiotika dengan spektrum luas, efektif baik terhadap gram – positf maupun gram-negatif,contoh: turunan tetrasiklin,turunan amfenikol,turunan amininoglokosida,turunan makrolida lifanpisi,beberapa penurunan penisilin,seperti ampisilin,amoxilin,bakampisilin,karbenisilin,hetasilin,vipamsilin,sulbenisilin,dan tikarsilin,dan sebagian besar turunan sefalosforin. 2. Antibiotika aktifitasnya yang lebih dominan terhadap bakteri gram-positif conto: basitrasin,eritrimisin,sebagian besar turunan penisilin seperti benzilpenisilin,penisilin G prokain V, fenetisilin K,metisilin Na,nafsilin Na,oksasilin Na,kloksasilin Na,dikloksasilin Na dan floksasilin Na,turunan linkosamida,asam fusidat dan beberapa turunan sefalosforin 3. Antibitika yang aktifitasnya lebih dominan terhadap bakteri gram-negatif,contoh: kolistin,polimiksin B sulfat dan sulfomisin. 4. Antibiotika yang aktifitasnya lebih dominan terhadap mycobacteriae(antituberkulosis),contohnya: streptomisin,kanamisin,sikloserin,rifampisin,viomisi dan kapreomisin. 5. Antibiotika yang aktif terhadap jamur(anti jamur),contoh: griseofulvin dan antibitika polien,seperti nistatin, amvoterisin B dan kondisidin. 6. Antibiotika yang aktif terhadap neoflasma (antikanker),contoh: Aktinomisin,Gleomisin,daunorusmisin,Doksorubisin,Mitomisin dan Mitramisin. A. Antibiotika β-laktam Antibiotika yang strukturnya mengandung cincin β-laktam,banyak dikembangkan untuk pengobatan infeksi bakteri.Antibiotika β-laktam dibagi menjadi 3 kelompok yaitu turunan penisilin,sefalosforin dan β-laktam non klasik.turunan penisilin merupakan senyawa pilihan untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri. Penggolongan antibiotika berdasarkan tempat kerjanya Tempat kerja antibiotik Proses yang dihambat Tipe aktivitas Dinding sel Penisilin Sefalosforin Basitrasin Vankomisin sikloserin Biosintesis peptidoklikan Biosintesis peptidoklikan Sintesis mukopeptida Sintesis mukopeptida Sintesis peptida dinding sel Bakterisit Bakterisit Bakterisit Bakterisit Bakterisit Membran sel Mistatin Amfoterisin B Polimiksin B Funsih membran Fungsih membran Integrits membran Fungisit Fungisit Bakterit Asam nukleat Mitimisin C Rifampisin Griseofulvin aktinomisin Biosintesis ADN biosintesis mARN Pembelahan sel,mikrotubuli biosintesis dan mARN Pangsidal(antikanker) Bakterisit Fungistatik Pansidal Ribosom Sub unit 30 S prokariotik Sub unit 50 S prokariotik Sub unit 60 S eukariotik Aminoglikosida Tetrasiklin Amfenikol Makrolida Linkosamida glutarimid Biosintesis protein Biosintesis protein Biosintesis protein Bakterisit Bakteriostatik Bakterisataik Bakterostatik Bakteriostatik Fungisit Mekanisme kerja antibiotika β-laktam Dindin sel bakteri adalah struktur yang kompleks dan berfungsih terutama sebagai selubung untuk melindungi protoplasma dan memberikan bentuk karakterisrik bakteri.komposisis struktur polimer dindin sel bakteri gram-positif berbeda dengan gram-negatif. Perbedaan struktur polimer dindin sel bakteri dapat dilihat pada tabel dibawah ini Polimer Gram-positif Gram-negatif petidoklikana asam teikoata asam teikuronata lipopolisakaridaa lipopretein fosfolitid protein polisakarida 50-100 lapis + + - - - +/- +/- 1-2 lapis - - + + + + - Keterangan : a : makromolekul yang hanya didapatkan pada prokariotik Pada tingkat molekul, mekanisme kerja antibiotika β-laktam ditunjukkan oleh karbon serangan nukleofil dari gugus hidroksil srin transpeptidase pada karbonil karbon cincin β-laktam yang bermuatan positif , sehigga terjadi hambatan biosintesis peptodoglikal. Akibatnya dindin sel menjadi lemah, dan tekanan turgor dari dalam ,dindin sel akan pecah atau lisis sehingga bakteri mengalami kematian. Antibiotika β-laktam hanya dapat membunuh bakteri pada fase pertumbuhan dan tidak dapat mempengaruhi bakteri yang dalam bentuk tidak aktif atau persisiten. Ini merupakan alasan mengapa pemberian penisilin,suatu bakterisid,bersama-sama dengan senyawa bakteriostatik, seperti turunan amfenikol, sulfanamida, tetrasiklin menjadi tidak rasional. Karena sel mamalia tidak mempunyai dindin, antibiotika β-laktam dan antibiotika lain yang menghambat biosintesis dindin sel bakteri bersifat sangat khas dan mempunyai toksitas yang selektif terhadap sel bakteri. Efek antibiotika β-laktam terhadap bakteri adalah : 1. Menghentikan pertumbuhan bakteri, dengan cara menghanbat biosintesis peptidoglikan 2. Menurunkan kelangsungan hidup kultur 3. Membuat sel menjadi lisis β-laktamase adalah enzim yang dapat mengaktifkan antibotika β-laktam. Pada bakteri garam-negatif, enzim β-laktamase terdapat pada ruang periplasma, suatu posisi yang strategis karena harus dilewati oleh antibiotika β-laktam sebelum mencapai sasaran. Pada bakteri garam-positif enzim tersebut dilepaskan kedalam medium dan merusak antibiotika β-laktam sebelum mencapai sel. Penghambat β-laktamase adalah senyawa yang dapat menetralkan enzim β-laktamase sehingga mencegah pengaktifan antibiotika β-laktam dan tanpa jalangan dapat secara bebas menunjukkan kerja bakterisidnya. Karena efek sinergisnya tersebut, mengmbat β-laktamase sering digunakan bersama-sma dengan antibitika β-laktam untuk mengatasi infeksi bakteri yang telah tahan. Contoh penghambat β-laktamase : asam klavulanat, asam olivanat, sulbaktam dan pivsulbaktam. 1. Turunan penisilin Penisilin pertama kali diisolasi dari kultur jamur penicillium notatu dan P. Chrysogenum. Turunannya dibuat dengan menggunakan prekursor, seperti asam karboksilat atau senyawa yang berhubungan, pada campuran fermentasi. Di bawah kondisi tertentu, prekursor tersebut bergabung dengan rantai samping membentuk turunan rantai samping baru. Cara ini kurang menguntungkan karena relatif mahal dan hanya sedikt yang berhasil. Pembuatan turunan penisilin secara sintetik murni juga sudah berhasil dilakukan, misal fenoksimetil penisilin, tetapi karena banyak memerlukan tahapan sintesis, memerlukan banyak biaya dan hasil relatif rendah, masih sangat sedikit turunan penisilin yang dibuat secara sintetik total. Dari P. Chyrsogenum telah berhasil diisolasi asam 6-aminopenisilanat, yang digunakan sebagai bahan dasar sintesis sejumlah besar turunan penisilin (penisilin semisintetik), yaitu dengan cara asilasi gugus 6-amino dengan asam karboksilat, asil klorida atau asam anhidrat. Stabilitas penisilin Kerusakan penisilin biasanya karena hidrolisis dan proses ini sangat dipengaruhi oleh pH latutan. Dalam suasana basa ion OH- atau air menyebabkan serangan neuklofil pada gugus karbonil cincin β-laktam, terbentuk asam penisiloat yang tidak aktif dan relatif stabil dalam suasana basa atau netral. Dalam suasana asam (pH < 3), ion H+ menyebabkan protonasi atom hidrogen cincin β-laktam, diikuti serangan nukleofil dari atom oksigen C karbinil β-laktam, cincin β-laktam terbuka, terjadi detasbilitas cincin teazolidin sehingga cincin terbuka membentuk asam penisilenat. Asam penisilenat tidak stabil dan mengalami degradasi melalui dua jalur,yaitu: a. Hidrolisis cincin okzasolon membentuk asam penamaldat yang tidak stabil dan segera terhidrolisis lebih lanjut membentuk penisilamin(produk mayor) dan sam penaldat. Dalam suasana asam penaldat akan mengalami dakarboksilat menjadi peniloaldehid. b. Penata ulangan sam penisilenat menjadi asam penilat, yang segera mengalami dekarboksilasi menjadi asam peniload. Secara klinik pada pengobatan in vivo, hal-hal yang mempengaruhi kestabialan penisilin antara lain adalah : a. Asam lambung, yang dapamenghidrolisis rantai samping amida dan membuka cincin β-laktam sehingga penisilin menjadi tidak aktif. b. Enzim penisilinase, yang terdiri dari β-laktamase dapat membuka cincin β-laktam sehingga penisilin menjadi tidak aktif, sedangkan asimilase (amidase) dapat merusak gugus asil, membentuk 6-APA,yang aktifitas anti bakterinya sangat rendah. Enzim penisilinase dihentikan oleh mikroorganisme yang tahan terhadap penisilin. Berdasarkan spektrum aktifitasnya turunan penisilin dibagi menjadi empat kelompok sebagai berikut : a. Penisilin yang aktif terhadap bakteri gran-positif, contoh : benzilpensilin,prokain penisilin G, benzatin G dan fenetisilin K. b. Penisilin yang aktif terhadap pseudomas aeruginosa, contoh : karbenesilin diNA, karindasilin, sulbenisilin, temosilin, tikarsilin diNA, azlosin, mezlosilin, piperasilin dan timoksisilin. c. Penisilin yang aktif terhadap staphylococcus aureus, contoh : etisilin NA, nafsilin NA, oksasilin NA, diklokasilin NA dan floksasilin NA. d. Penisilin dengan spektrum luas, contoh : ampisilin, amoksisilin, bakampisilin, karbenisilin, karindasilin, siklasilin, hetasilin, pivampisilin, sulbenisilin,talampisilin dan tikarsilin. Berdasarkan sifat fisika kimianya turunan penisilin dibagi menjadi 3 kelompok sebagai berikut : a. Penisilin yang tahan terhadap asam, contohnya : penisilin V dan penisilin K. b. Penisilin yang tahan terhadap β-laktamase, contoh : azidosilin, metizolin Na dan temosilin. c. Penisilin yang tahan terhadap asam dan tahan terhadap β-laktamase, conto :oksasilin Na, kloksasilin Na,dikloksasilin Na, floksasin Na, nafsili Na dan prazosilin. Turunan penisilin adalah senyawa bakterisid dengan indeks terapetik tinggi,bekerja lebih besar pada fasa perbanyakan mikroorganisme dibanding dengan dengan fasa istirahat. Sering digunakan sebagai pilihan obat untuk pencegah dan pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri tertentu pada penderita yang tidak alergi. Banyak turunan penisilisn yang hanya akttif terhadap bakteri Gram-positif karena struktur dinding sel Gram-positif lebih sensitif terhadap kerja penghambat obat, dibanding bakteri Gram-negatif. Turunan ini efektif terhadap infeksi yang disebabkan oleh neisseria sp.,β-hemolitikstreptococci, treponema palidum, bacillus anthracis, clostridum sp.,corynebacteriumdiphtheriae dan beberapa spesies actinomyces. Turunan penisilin yang mempunyai gugus hidrofil dan bentuk pra-obatnya menunjukan spektrum antibakteri yang sangat luas tidak hanya terhada bakteri Gram-positif tetapi juga terhadap Gram-negatif, seperti H.influenza, Eschericia coli, proteus mirabilis dan beberapa spesies salmonella, shigella pseudomonas. Efek samping penggunaan turunan penisilin antara lain dalah reaksi alergi (insiden1-8%), yang kadang-kadang dapat berakibat fatal. Reaksi alergi tersebut disebabkan penisilin dapat mengasilasi protein tertentu dalam tubuh, membentuk penisiloil protein. Suatu protein asing (antigen) yang merangsang pembentukan antibodi. Efek samping lain adalah gangguan saluran cerna, hematologis dan gangguan keseimbangan elektrolit. Penisilin yang digunakan secara luas antara lain adalah : a. Benzilpenisilin K (SK- penisilin G), adalah penisilin yang mudah diinaktifkan oleh asam lambung. Absorsi obat dalam saluran cerna agak rendah (25-33%), sehingga biasanya diberikan secara intra muskular dalam pelarut minyak sesami atau minyak kacang, untuk memperpanjang masa kerja obat. Obat terikat pada protein plasma 50-65%, kadar maksimum dicapai dalam15-30 menit setelah pemberian injeksi, dan waktu parunya 30 menit. Benzilpenisilin K efektif terhadap Gram-positif, digunakan untuk pengobatan difteri,gonorhu dan sifilis,serta untuk pencegahan bakteri endokarditis. Merupakan obat pilihan untuk pengobatan meningitis,faringitis dan pneumonia. Dosis 1.M : 500.000 usp unit,4 dd. b. K-fenoksimetilpenisilin (penisilin v,fenocin ospen),adalah turunan penisilin yang tahan asam dan dapat diberikan secara oral. Absoebsi obat dalam saluran cerna kurang sempurna (60%).± 80% obat terikat pada protein plasma, untuk mencegah demam reumatik :120-250 mg 2 dd. c. Oksasilin Na adalah turunan penisilin yang tahan terhadap asam dan tahan terhadap enzim penisilanase. Adanya gugus 3-fenil dan 5-metil pada cincin isosaksolil dapat mencegah pengikatan penisilin dengan sisi aktif β-laktamase dan relatif stabil terhadap hidrolisis asam sehingga dapat diberikan secara oral dengan efek cukup baik. Absorbsi dalam saluran cerna rendah (±30-35%) kadar darah efektif dicapai dalam ± 1 jam pemberian oral. V. Dosis oral : 0,5-1 g 4-6 dd, 1 jam sebelum makan. d. Ampisilin (Amcilin, Amfiben, Amplital, AMPI, Biopenam, Biopensyn, Omnipen, Penbritin, Pentrexil, Ultrepen, Viccillin), adalah antibiotik dengan spektrum luas, digunakan untuk pengobatan infeksi pada saluran nafas dan saluran seni, gonorhu, gastreonteritis, meningiris dan infeksi karen salmonella sp., seperti demam tipoid. Absorbsi obat dalam saluran cerna kurang baik (±30-40%), obat terikat dalam protei plasma ±20%. Kadar maksimal dicapi dalam 5 menit setelah injeksi inravena, 1 jam setelah injeksimuskular dan 2 jam setelah pemberian oral. Waktu parunya 0,5-1 jam . dosis oral : 250-500 mg 4 dd. e. Amoksilin (amxilin, amoxcillin, amoxipen, amoxan, bioxyllin, lemoxin, hiconcil, calmoxillin, medokcy, ospamox, polymox, Scannoxyl, Widecillin),adalah antibiotik dengan spektrum luas,digunakan untuk pengobatan infeksipada saluran napas,saluran empedu dan saluran seni,gonorhu,gastroenteritis,meningitas dan infeksi karena salmonella sp.,seperti tipoid. Amoksilin adalah penurunan penisilin yang tahan asam tetapi tidak tahan terhadap penisilinase.Beberapa keuntungan dibanding ampisilin adalah absorbsi obat dalam saluran cerna lebih sempurna,sehingga kadar darah dalam plasma dan saluran seni lebih tinggi, absopsi obat. Efek terhadap bacillus dysentery lebih rendah dibandung ampisilin karena lebih banyak obat yang diabsopsi oleh saluran cernah. Kadar darah maksimalnya dicapai dalam 1 jam setelah pemberin oral, dengan waktu paro ± 1jam. Dosis oral : 250-500 mg 3 dd f. Sulbenisilin di-Na (kedacillin), adalah antibiotik dengan spektrom luas, digunakan untuk pengobatan infeksi pada saluran nafas, saluran empedu dan saluran seni, otorhinologis dan infeksi superfisial. Sulbenisilin merupakan turunan penisilin hang tidak tahan terhadap penisilinase, efektif terhadap Gram-positif dan Gram- dan juga hasil anaerob seperti bacteroides sp, aktif terhadap pseudomonas aeruginosa. Sulbenisilin juga tidak tahan terhadap asam lambung sehingga harus diberikan secara intramuskular atau intravena, waktu paronya 2,5-3,2 jam. Dosis I.M atau I.V : 2-4 g per hari g. Tikarsilin di-Na adalah turunan penisilin yang tidak tahan terhadap penisilinase, efektif terhadap gram-positif dan gram-negatif, juga basil anaerob seperti bacteroides fragilis, aktif terhadap pseudomonas aeruginosa. Sifat-sifat dan kegunaannya serupa dengan sulbenisilin di-Na. Tikarsilin juga tidak tahan terhadap asam lambung sehinggan harus diberikan secara intramuskular atau intravena. Dosis I.M atau I.V : 3 gr 4 dd. Bentuk kombinasi turunan penisilin Bentuk kombinasi turunan penisilin pada umumnya untuk memperluas spektrum dan meningkatkan aktivitas anti bakteri Contoh paten kombinasi penisilin yang beredar dipasaran antara lain adalah augmentin (clavamox), timentin dan unasyn. a. Augmentin (kombinasi amoxicilin 250-500 mg dan asam klavulanat 125 mg). Augmentin digunakan untuk infeksi gram-positif dan gram-negatif, aerob dan anaerob, serta kuman yang membentuk penisilinase . amoksisilin adalah antibiotik dengan spektrom yang luas, sedang asam klavulanat merupakan penghambat enzim β-laktamase yang progresif dan takterpulihkan. Adanya asam plavulanat akan melindungi amoxisilin dari dekstruksi dan inaktivasi. Oleh enzim β-laktamse yang progresif dan takterpulihkan. Adanya asam plavulanat akan melindungi amoxisilin dari destruksi dan inaktivasi oleh enzim β-laktamase, yang dihasilakn oleh bakteri yang sudah tahan, sehingga aktivitas amoxisilin meningkat. Dosis oral : augmentin 250-500 mg 3 dd. b. Timentin ( kombinasi tikarsilin Na 1500/3000 mg dan kalium plavulanat 100/200 mg). Timentin digunakan untuk bakteri infeksi Gram-positif dan Gram-negatif, aerob dan anaerob, serta kuman yang membentuk penisilinase. Tikarsilin adalah antibiotik dengan spektrum luas yang tidak tahan terhadap asam lambung sehingga harus diberikan secara parenteral, sedang asam pplavulanat adalah penhambat enzim β-laktamse. Adanya asam plavulanat akan melindungi tikarsilin dari destruksi dan inaktivasi oleh enzim β-laktamase yang dihasilkan oleh bakteri yang sudah tahan. Dosis I.V. : timentin 3000 mg 3 dd. c. Unasyn ( sultamisilin 375 mg), mengandung ampicilin Na 220 mg dan sulbaktam Na 147 mg. Sultamisilin adalah ester ganda dari ampisilin dan sulbaktam yang terikat melalui gugus metilen. Unasyn digunakan untuk infeksi bakteri Gram-positif dan Gram-negatif, aeorob dan anaerob, serta kuman yang membentuk penisilinase. d. Ampisilin adalah antibiotika dengan spektrum yang luas, sedang sulbaktam adalah penhambat enzim β-laktamase yang progresif dan takterpulihkan. Adanya sulbaktam akan melindungi ampsilin dari destruksi dan inaktivasi oleh enzim β-laktamase yang dihasilkan oleh bakteri yang sudah tahan. Ketersediaan hayati obat, sesudah pemberian secara oral, ± 80%. Kadar plasma tertinggi ampisilin dalam sultamisilin ± 2 kali lebih tinggi dibanding ampisilin, pada dosis yang sama waktu paruh eliminasi obat ± 45-60 menit. Dosis oral unasyn : 375-750 mg 2 dd, I.V. atau I.M. : 1,5-12 gr 3-4 dd. ( gambar sultamisilin). 2. Turunan sefalosforin Pada awalnya, turunan sefalosforin didapatkan sebagai hasil isolasi ekstrak jamur Cephalosporium acremonium. Dari jamur ini dapat di isolasi 3 antibiotika, diantaranya adalah cefalosporin C. Dari senyawa inilah kemudian dilakukan modifikasi molekul untuk mendapatkan turunan sefalosforin yang digunakan sekarang ini. Banyak senyawa semisintetik turunan sefalosforin didapat sebagai hasil reaksi antara asam 7- aminosefalosforinat ( 7 ACA), suatu produk hidrolisis sefalosforin C dengan gugus atau senyawa yang sesuai. Turunan sefalosforin adalah antibiotika β-laktam, mempunyai dasar struktur mirip dengan penisilin, yaitu cincin β-laktam-dihidrotiazin ( sefem), mengandung 2 pusat atom asimetrik ( C6 dan C7) sehuingga dapat membentuk senyawa optis-aktif. Stereo kimia isomer sefalosforin alami dugambarkan sebagai berikut: ( gambar turunan sefalosforin) Hubungan struktur dan aktivitas a. Pada umunya turunan sefalosforin berbeda pada gugus-gugus yang terikat padaa posisi 7 atau 3 dari cincin sefem. Modifikasi substituen pada C-3 untuk mendapatkan sifat kimia fisika yang di kehendaki, sedang modifikasi pada C-7 untuk mengubah spektrum aktivitas. b. Adtanya gugus pendorong elektron pada posisi 3 meningkatkan resonansi enamin sehingga kereaktivan cincin β-laktam terhadap sisi aktif pada substrasin tt D- alanil-D-alanin dalam biosintesis peptidoglikan meningkat, akibatnya aktivitas anti bakterinya juga meningkat. c. Aktivitas biologis sangat tergantung pada rantai samping yang terikat pada posisi 7. Substitusi gugus metoxi pada posisi 7 seperti pada sefamisin meningkatkan ketahanan senyawa terhadap serangan β-laktamase. d. Pergantian isosteri dari atom S pada cincin dihidrotiazin atau oksasefem. Turunan baru tersebut, yang didapatkan melalui sintesis, menunjukan spektrum antibakteri yang lebih luas. Turunan sefalosforirn berdasarkan sistem generasi dibagi menjadi 3 kelompok yaitu: a. Sefalosforin generasi pertama Sebagian besar turunan ini diperkenalkan untuk pengguanaan klinik antara tahun 1960 dan 1970. Spektrum antibakterinya lebih sempit dibanding generasi berikutnya, terutam aktif pada cocci, kecuali enterococci, e.coli, K. Pneumoniae, P. Mirabilis, Salmonella sp. Dan Shigella sp. Turunan ini tahan terhadap β-laktamase luar sel yang dihasilakn oleh S. Aureus tetapi tidak tahan bila dihasilkan oleh bakteri Gram-negatif. Waktu paruh eliminasinya relatif pendek dan kemampuan untuk menembs cairan serebrospinal rendah. Contoh : sefadroksil, sefazolin, sefasetril, sefaleksin, sefaloridin, sefalotin Na, sefapirin dan sefadrin. Struktur kimia sefalosporin generasi pertama dapat dilihat pada tabel 20. b. Sefalosporin generasi kedua Turunan ini diperkenalkan untuk penggunaan klinik sekitar akhir tahun 1970. Spektrum antibakterinya hampir sama dengan generasi pertama, tetapi secara umum turunan ini lebih aktif terhadap bakteri gram-negatif enterik, dan tahan terhadap β-laktamase. Waktu paruh eliminasinya relatif sama dengan generasi pertama tetapi kemampuan menembus cairan serebrospinal lebih baik. Contoh : sefaklor, sefamandol, sefamandol nafat, sefotetan di-Na, sefbuperazon, sefmetazol, sefoksitin, sefuroksim Na dan sefuroksim aksetil. Struktur kimia sefalosporin generasi kedua dapat dilihat pada tabel 21 c. Sefalosporin generasi ketiga Turunan ini diperkenalkan untuk penggunaan klinik dalam tahun 1980. Spektrum antibakterinya lebih luas dibanding generasi sebelumnya. Secara umum turunan ini aktif terhadap bakteri gram-negatif yang telah resisten, lebih tahan terhadap β-laktamase, tetapi kurang aktif terhadap bakteri gram-positif. Beberapa dari turunan ini aktif terhadap Pseudomonas aeruginosa. Contoh : sefmenoksin HCL, sefiksim, sefodizim, swfotakzim Na, seftazidim, seftizoksim Na, seftriakson Na, sefminox, sefoferazon Na, sefotiam, sefpimizol, sefsoludin dan moksalaktam. Berdaakan struktur kimianya turuunan sefalospirin dibagi menjadi 4 kelompok yaitu sefalosporin klasik,pra-sefalosporin, sefamisin dan oksasefam. a. Sefalosforin klasik Golongan ini dibedakan berdasarkan subsitituen pada posisi 3 dan tipe 7- asilamino pada rantai samping. Gugus-gugus penting dalam sefalosporin klasik yang terikat pada posisi C-3 anntara lain adalah : 1). Asetiloksimetil, gugus ini akan dihidrolisis mengasilkan sefalosporin, dengan efek anti bakteri lebih rendah, contoh : sefatoksim, sefasetril, sefalotin, sefapirin. 2). Karmamoiloksimetil, gugus ini membuat senyawa menjadi stabil terhadap proses metabolisme sehingga kadar obat dalam darah lebih tinggi dan rekoverin urin lebih baik, contoh : sefoksitin dan sefuroksim 3). Metil, ggus ini mencegah reaksi dari sesefalosporin pada posisi tersebut dan menghambat metabolismenya, contoh : sefadroksil, safaleksin dak safradin. 4). Metilpiridium, yang kadang-kadang tersubsitusidengan gugus lain. Adanya gugus metilpiridium memberikan beberapa keuntungan farmakokinetik, seperti peningkatan kelarutan dalam air, peningkatan stabilitas metabolik, pengikatan dengan protein serum yang rendah, kadar obat dalam darah yang tinggi dan mengurangi rasa nyeri saat injeksi. Contoh : sefpimizol, sefsulodin, seftazidin, dan sefaloridin. 5). Nukleufil sulfur, misal : metiltetrazoliltiomatil. Gugus ini meningkatkan aktivitas terhadap bakteri Gram-negatif dan mengembangkan beberapa sifat farmakokinetik, seperti meninhgkatkan kadar obat dalam darah dan memperpanjang masa kerja obat. Contoh : sefamandol, sefmetazol, sefoferazon, sefotetan, sefotiam, dan sefiramid. Turunan sefalosporin adalah senyawa bakterisid dengan indeks terpetik (batas keamanan) tinggi, efektif untuk pengobatan infeksi staphylococcu sp. Dan strepcoccus sp. Yang telah tahan terhadap penisilin, E.coli dan p.mirabilis dan digunakan secara luas untuk mencegah infeksi selama dan sesudah pembedahan. Turunan ini juga merupakan obat pilihan untuk obat infeksi berat yang disebabkan klebsiella sp. Efek samping yang umum adalah reaksi hipersensivitas, seperti urtikaria,eosinofilia dan demam, tetapi jarang yang fatal. Efek samping lain adalah leukopenia, neutropenia, trombositopenia, gangguan saluran cerna, perubahan fungsih ginjal dan hati, kandidiasis dan suprainfeksi entero coccus. 3. Turunan β-laktam nonklasik Β-laktam nonklasik adalah antibiotik yang mengandung cincin β-laktam ,yang kadang-kadang bergabung dengan cincin lain yang terdiri dari 5 atau 6 atom. Dibanding dengan turunan penisilinatau sefalosporin, strukturnya mempunyai gambaran dasar yang berbeda demikian pula sifat biologisnya. β-laktam nonklasik dibagi menjadi 5 kalompok, yaitu turunan asam amidinopenisilanat, turunan asam penisilat, karbapenen, oksapenen dan β-laktam monosiklik. a.Turunan asam Amidinopenisilanat contoh:amdinosilin,bakmesilinan, dan pivmesilinam 1. Amdiosilin,merupakan senyawa yang tidak tahan terhadap asam dan tidak terabsorpsi oleh saluran cerna,sehingga di berikan secara injeksi intravena atau intramuskular.Dosis:10 mg/kg bb setiap 4 jam,untuk yang berat. 2. Bakmesilinan dan pivmesilinan adalah ester ganda amdinosilin.merupakan bentuk pra-obat yang dapat di berikan secara oral.Obat mudah diabaorpsi pada saluran cerna dan di tubuh segera terhidrolisis melepaskan senyawa induk aktif.Dosis oral:400 mg 3-4 dd. b. Turunan Asam penisilanat Contoh:sulbaktam,pivsulbaktam,dan sultamisilin 1) Sulbaktam,merupakanturunan asam penisilanat yang pertama kali digunakan dalam klinik.Pada umumnya obat di berikan secara parenteralkarena absorbsi oleh saluran cernah rendah 2) Pivbaktam,adalah pra-obat sulbaktam yang dapat di berikan secara oral.obat mudah di absorbsi oleh saluran cerna,dan di tubuh segerah di hidrolisis melepaskan senyawa induk aktif. 3) Sultamisin,adalah gabungan antara sulbaktam dan ampisilin yang dihubungkan yang melalui jembatan metilen.Pra-obat ini di tubuh terhidrolisis melepaskan senyawa aktif c. Karbapenen Contoh :Asparenomisin,karpetimisin C dan D imipenem dan asam olivanat Karbapenem adalah analog penisilin alami,yaitu atom S pada cincin atom tiazolidin di ganti dengan ikatan rangkap dan gugus metilen.Karbapenem mengandung atom S ,tidak dalam cincin tetapi dalam atom C3. Aktivitas antibakteri karbapenem tergantung pada tegangan cincin dan efek elektronik dari ikatan rangkap yang berdekatan .Adanya substituen terhadap β-laktamase dan menunjang peningkatan dengan enzim sasaran sehingga menghasilkan senyawa antibakteri dengan aktivitas serupa dengan sepalosporin genersinketiga. Asparenomisin A dan imipenem adalah antibiotika dengan spektrum luas,aktif terhadap bakteri Gram-positif dan Gram-negatif. Karpetimisin C dan asam olivanat engandung gugus sulfat yang dapat meningkatkan aktivitasnya sebagai penghambat β-laktamase.( struktur turunan karbpnen, hal 138). d. Oksapenem Contoh : asam klavulanat Asam klavulanat dapat diisolasi dari Streptomyces clavuligerus, mempunyai aktivitas antibakteri rendah tetapi sangat aktif sebagi deaktivator β-laktamase yang dihasilkan oleh bakteri yang tahan terhadap penisilin atau sefalosforin.( gbr,asm klvulnt hal 139) e. Turunan β-laktamase monosiklik Contoh : nokarsidin A, astereonam dan sulfasezin Nokarsidin A dihasilkan oleh Nicordia uniformis, mengandung gugus oksimino dalam bentuk konfigurasi sin dan rantai samping D-3-amino-3 karboksipropil yang berperan terhadaap aktivitas antibakterinya. Astreonam adalah turunan monobaktam yang mempunyai stabilitas tinggi terhadap β-laktamase. Aktivitas antibakteri Gram-negatif cukupan, sedang aktivitas terhadap cocci Gram-positif rendah. Sulfasezin adalah turunan monobaktam yang efektif terhadap bakteri Gram-negatif terutama Enterobacteriaceae, sedang aktivitas terhadap gram positif rendah.